Гипоталамус: что это такое, где он находится, его функции и что происходит, когда он не работает

Гипоталамус: что это такое

Гипоталамус — небольшой отдел промежуточного мозга массой около 4 г (размером с миндальный орех), и всё же он координирует некоторые из самых фундаментальных функций организма: температуру тела, голод, жажду, сон, реакцию на стресс, размножение и секрецию гормонов. Это точка встречи нервной и эндокринной систем, «переводчик», который преобразует нервные сигналы в гормональные ответы и наоборот.

То, что столь маленькая структура обладает столь обширным влиянием, объясняется её стратегическим положением и связями: она получает афферентные сигналы почти от всех областей мозга, объединяет сенсорную, эмоциональную и метаболическую информацию и отвечает прямыми командами как вегетативной нервной системе, так и гипофизу — железе, которая, в свою очередь, управляет щитовидной железой, надпочечниками, половыми железами и ростом.

Где находится гипоталамус

Гипоталамус образует дно и боковые стенки третьего желудочка в нижней части промежуточного мозга. Его главный анатомический ориентир — турецкое седло: гипоталамус расположен над ним и соединяется с гипофизом через ножку гипофиза (воронку). Спереди он граничит со зрительным перекрёстом (хиазмой) — поэтому опухоли гипоталамуса могут вызывать выпадение полей зрения. Сверху он граничит с таламусом, с которым разделяет роль главной интегративной станции промежуточного мозга.

Основные ядра гипоталамуса организованы в три зоны (переднюю, туберо-инфундибулярную, заднюю) и три области (медиальную, перивентрикулярную, латеральную). Наибольшее клиническое значение имеют супрахиазматическое ядро (главные биологические часы), паравентрикулярное ядро (вырабатывает КРГ, АДГ и окситоцин), аркуатное ядро (регулирует аппетит и секрецию СТГ), вентромедиальное ядро (центр насыщения) и латеральное ядро (центр голода).

Функции гипоталамуса

Гипоталамус — дирижёр гомеостаза: он постоянно сравнивает текущее состояние организма с референсными значениями и запускает корректирующие реакции, когда обнаруживает отклонение. Основных функций у него семь, и каждая задействует свои механизмы.

Терморегуляция

Передний гипоталамус — в частности, преоптическая область — служит термостатом организма. В нём находятся термочувствительные нейроны, которые улавливают температуру омывающей его крови и объединяют сигналы, поступающие от периферических терморецепторов кожи. Когда температура повышается, он запускает расширение кожных сосудов (вазодилатацию) и потоотделение, чтобы отдать тепло. Когда она понижается, он вызывает сужение периферических сосудов (вазоконстрикцию), дрожь (непроизвольное сокращение мышц, вырабатывающее тепло) и повышение основного обмена.

Лихорадка — это не сбой термостата, а намеренная перенастройка. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) стимулируют выработку простагландинов E2 в преоптической области, и те поднимают температурную установочную точку. Организм «ощущает холод» по сравнению с новой установочной точкой (set-point) и запускает дрожь и вазоконстрикцию, чтобы подняться до новой температуры. Поэтому жаропонижающие средства (парацетамол, ибупрофен) действуют, подавляя синтез простагландинов E2: они снижают установочную точку, и организм отвечает потоотделением, чтобы вернуться к норме.

В моей практике анестезиолога первый параметр, который я контролирую после индукции анестезии, — это температура: у пациента под общей анестезией гипоталамус утрачивает роль термостата. Ингаляционные анестетики и внутривенные препараты подавляют гипоталамические механизмы терморегуляции и вызывают интраоперационную гипотермию уже в первые 30–60 минут. Расширение периферических сосудов перераспределяет тепло от ядра тела к периферии, и пациент быстро охлаждается, если не использовать согревающие одеяла и подогретые растворы.

Контроль голода и жажды

В аркуатном ядре есть две популяции нейронов, которые уравновешивают друг друга: нейроны NPY/AgRP (стимулируют аппетит, подавляют обмен веществ) и нейроны POMC/CART (подавляют аппетит, стимулируют обмен веществ). Лептин, который вырабатывается жировой тканью пропорционально жировой массе, активирует нейроны POMC и подавляет NPY/AgRP — это сигнал о том, что у организма достаточно запасов. Грелин, вырабатываемый пустым желудком, действует наоборот: активирует нейроны NPY/AgRP и усиливает аппетит.

Вентромедиальное ядро — центр насыщения: его экспериментальные повреждения вызывают гиперфагию и массивное ожирение. Латеральное ядро — центр голода: его повреждения приводят к анорексии и потере веса. Инсулин оказывает на гипоталамус анорексигенное действие (сигнализирует об избытке глюкозы), тогда как низкий уровень глюкозы — мощный стимул аппетита, опосредованный гипоталамусом.

Жажду регулируют гипоталамические осморецепторы (в сосудистом органе терминальной пластинки), которые улавливают повышение осмолярности плазмы. Когда осмолярность растёт, они стимулируют и ощущение жажды (поиск воды), и секрецию АДГ (вазопрессина) из нейрогипофиза, что усиливает обратное всасывание воды в почках.

Регуляция сна и циркадного ритма

Супрахиазматическое ядро (СХЯ) — главные биологические часы организма: оно генерирует ритмы продолжительностью около 24 часов (циркадные), которые синхронизируют практически все физиологические процессы — сон, температуру тела, секрецию гормонов, артериальное давление, клеточный обмен веществ. Оно получает прямой сигнал от сетчатки по ретиногипоталамическому тракту: главный синхронизатор — синий свет (длина волны ~480 нм), который улавливают ганглиозные клетки сетчатки, содержащие меланопсин.

СХЯ передаёт сигналы шишковидной железе (эпифизу) по пути, проходящему через спинной мозг и верхний шейный ганглий, и тем самым модулирует секрецию мелатонина: она высокая ночью и подавляется светом. Мелатонин сообщает всему организму, что «наступила ночь», и облегчает засыпание, снижая температуру тела и модулируя ритм сна и бодрствования. Нарушение этой системы — смена часовых поясов (джетлаг), ночная работа, воздействие синего света по вечерам — лежит в основе многих нарушений сна, например бессонницы.

Реакция на стресс: ось HPA

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (HPA) — самая мощная и наиболее изученная система реакции на стресс. В ответ на стрессор (физический, психологический, инфекционный) паравентрикулярное ядро гипоталамуса выделяет КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормон) в гипоталамо-гипофизарную портальную систему. КРГ стимулирует передний гипофиз вырабатывать АКТГ (кортикотропин), который, в свою очередь, стимулирует кору надпочечников вырабатывать кортизол.

Кортизол действует повсеместно: мобилизует глюкозу (глюконеогенез в печени), подавляет воспаление, усиливает сердечно-сосудистую реакцию, изменяет настроение и когнитивные функции. Отрицательная обратная связь кортизола на гипоталамус и гипофиз замыкает контур и ограничивает продолжительность реакции. При остром стрессе эта система адаптивна и спасает жизнь. При хроническом стрессе постоянно повышенный кортизол причиняет вред: метаболический синдром, остеопороз, подавление иммунитета, тревога, снижение когнитивных функций и нарушения памяти.

Когда пациент говорит мне, что уже несколько месяцев принимает кортизон, я знаю, что его гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось «спит» и мне нужно проводить заместительную терапию. Длительная терапия кортикостероидами подавляет КРГ и АКТГ за счёт продолжительной отрицательной обратной связи и вызывает функциональную атрофию коры надпочечников. В операционной хирургический стресс не может вызвать физиологический выброс кортизола, и возникает риск интраоперационного аддисонического криза. Поэтому пациентам, которые получают терапию кортикостероидами дольше 3–4 недель, я ввожу дозу гидрокортизона внутривенно (в/в) при индукции анестезии.

Контроль эндокринной системы

Гипоталамус управляет передним гипофизом с помощью нейрогормонов, которые выделяются в гипоталамо-гипофизарную портальную систему — специализированную систему кровообращения, доставляющую небольшие пептидные молекулы от гипоталамуса к аденогипофизу, минуя системный кровоток. Такое устройство позволяет создавать в гипофизе очень высокие концентрации гипоталамических нейрогормонов при минимальных дозах.

Гипоталамические нейрогормоны бывают как стимулирующими (рилизинг-гормоны: ТРГ, ГнРГ, СТГ-РГ, КРГ), так и ингибирующими (ингибирующие гормоны: соматостатин, дофамин). Дофамин настолько сильно подавляет секрецию пролактина, что достаточно прерывания дофаминергических путей (опухоли, сдавливающей ножку гипофиза), чтобы возникла гиперпролактинемия. Гипертиреоз и гипотиреоз могут иметь гипоталамическое происхождение (из-за дефицита ТРГ) — это редкие, но важные причины в дифференциальной диагностике.

Вегетативная нервная система

Гипоталамус — высший координационный центр вегетативной (автономной) нервной системы. Его задняя зона активирует симпатическую систему (реакция «бей или беги»: учащение сердечных сокращений, повышение артериального давления и уровня глюкозы в крови, сужение периферических сосудов, мидриаз, снижение моторики кишечника). Передняя зона оказывает преимущественно парасимпатическое действие. Через эти связи гипоталамус регулирует базовое артериальное давление, частоту сердечных сокращений, моторику желудочно-кишечного тракта, желудочную секрецию, функцию мочевого пузыря и сексуальную реакцию.

Эмоциональное и репродуктивное поведение

Гипоталамус тесно связан с лимбической системой — миндалевидным телом, гиппокампом и поясной корой — и через эти связи превращает эмоциональные состояния в физиологические реакции. Страх активирует симпатическую систему, сексуальное возбуждение запускает и вегетативные реакции, и секрецию ГнРГ, а снижение влечения при хроническом стрессе опосредовано подавлением ГнРГ в гипоталамусе.

ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон) — «пейсмекер» репродукции: он секретируется импульсно каждые 60–120 минут, стимулирует гипофиз вырабатывать ЛГ и ФСГ, а они регулируют выработку тестостерона и эстрогенов. Половое созревание начинается с повторной активации генератора импульсов ГнРГ, который в период внутриутробного развития и в детстве подавлен. Менопаузу отличает резкое ослабление эстрогеновой обратной связи на гипоталамус с гиперсекрецией ГнРГ и характерными приливами при менопаузе.

Гормоны гипоталамуса

Гормон гипоталамуса	Действие на гипофиз	Периферический эффект
ТРГ (тиреотропин-рилизинг-гормон)	Стимулирует ТТГ	Стимулирует Т3/Т4 (щитовидная железа)
ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон)	Стимулирует ЛГ и ФСГ	Эстрогены, прогестерон, тестостерон
КРГ (кортикотропин-рилизинг-гормон)	Стимулирует АКТГ	Кортизол (надпочечники)
СТГ-РГ (соматолиберин)	Стимулирует СТГ	Рост, ИФР-1
Соматостатин	Подавляет СТГ, ТТГ	Снижает рост, уровень гормонов щитовидной железы
Дофамин	Подавляет ПРЛ	Снижает уровень пролактина
АДГ / вазопрессин	(нейрогипофиз)	Обратное всасывание воды в почках
Окситоцин	(нейрогипофиз)	Сокращение матки, лактация

АДГ и окситоцин вырабатываются в паравентрикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса и транспортируются по аксонам в нейрогипофиз, где хранятся и выделяются прямо в кровоток (а не через портальную систему).

Заболевания гипоталамуса

Заболевания гипоталамуса встречаются относительно редко, но дают сложную клиническую картину, потому что поражают одновременно многие функции. Основные причины — структурные (опухоли, травмы, операции в селлярной/супраселлярной области), воспалительные (саркоидоз, аутоиммунный лимбический энцефалит), сосудистые (ишемия, инсульт) и, у детей, врождённые пороки развития.

Краниофарингиома — самая частая доброкачественная опухоль гипоталамической области у детей и подростков: она развивается из эпителиальных остатков кармана Ратке, растёт медленно и вызывает гипопитуитаризм, несахарный диабет, гипоталамическое ожирение и нарушения зрения. Несмотря на гистологическую доброкачественность, лечить её трудно, потому что опухоль плотно прилегает к окружающим структурам.

Центральный несахарный диабет проявляется полиурией (выделение >3 л разведённой мочи в сутки) и выраженной полидипсией — это следствие дефицита АДГ из-за повреждения паравентрикулярных ядер или ножки гипофиза. От сахарного диабета его отличает отсутствие глюкозурии, а от первичной полидипсии — ответ на десмопрессин (аналог АДГ).

Гипоталамическое ожирение — грозное последствие операции или лучевой терапии по поводу опухолей гипоталамуса: повреждение вентромедиального и аркуатного ядер нарушает механизмы насыщения и вызывает гиперфагию, не поддающуюся никаким диетическим мерам. Другое возможное последствие — центральное преждевременное половое созревание из-за преждевременной активации генератора ГнРГ при поражениях гипоталамуса.

Аутоиммунные лимбические энцефалиты (анти-NMDA, анти-LGI1) могут затрагивать гипоталамус и вызывать гипонатриемию из-за синдрома неадекватной секреции АДГ (СНСАДГ), тяжёлые нарушения сна и изменения поведения.

Диагностика

Подозрение на заболевание гипоталамуса основывается на истории болезни: сочетание нескольких эндокринопатий (дефицит СТГ + ТТГ + АКТГ + гонадотропинов = множественный гипопитуитаризм) указывает на центральное поражение. При сборе анамнеза нужно расспросить о головной боли, нарушениях зрения, изменениях массы тела, полиурии/полидипсии, аномальном половом созревании, нарушениях менструального цикла, снижении либидо.

Лабораторные анализы включают полный гормональный профиль: ТТГ, свободный Т4, свободный Т3 (для оценки тиреоидной оси — при патологии гипоталамуса ТТГ может быть нормальным или низким даже при гипотиреозе), базальный кортизол, стимуляционные пробы с инсулином или КРГ, ЛГ, ФСГ, тестостерон/эстрадиол, базальный СТГ и ИФР-1, пролактин, осмолярность сыворотки и мочи. Анализы на гормоны щитовидной железы и маркеры тиреоидита Хашимото дополняют обследование при подозрении на вторичный гипотиреоз.

МРТ головного мозга с гадолинием и прицельным исследованием селлярной и супраселлярной области — метод визуализации выбора: она показывает гипоталамус, ножку гипофиза и гипофиз с разрешением в несколько миллиметров и характеризует опухоли по морфологии и характеру контрастного усиления.

Частые вопросы

Зачем нужен гипоталамус?

Гипоталамус выполняет семь функций, жизненно важных для выживания и гомеостаза: регулирует температуру тела (термостат), контролирует голод и жажду, управляет циклом сна и бодрствования и циркадным ритмом, координирует реакцию на стресс через ось HPA, контролирует секрецию всех основных гормонов гипофиза, регулирует вегетативную нервную систему (давление, частоту сердечных сокращений, пищеварение) и модулирует эмоциональное и репродуктивное поведение. Утрата этих функций — даже частичная — приводит к сложным синдромам, которые вызывают инвалидизацию.

Что происходит, если гипоталамус не работает?

Последствия зависят от того, какое ядро повреждено. Диффузное повреждение вызывает гипоталамический синдром: несахарный диабет (массивная полиурия из-за недостатка АДГ), гипоталамическое ожирение, не поддающееся диете (из-за повреждения центров насыщения), нарушения терморегуляции (гипотермия или пойкилотермия), преждевременное или задержанное половое созревание, гипогликемия из-за недостаточного ответа СТГ и тяжёлые нарушения сна. Множественный гипопитуитаризм — дефицит СТГ, ТТГ, АКТГ и гонадотропинов — самое частое последствие хирургического лечения опухолей гипоталамуса.

Гипоталамус и гипофиз — это одно и то же?

Нет, это анатомически разные структуры с разными ролями. Гипоталамус командует: он вырабатывает нейрогормоны, которые поступают в гипофиз через портальную систему и стимулируют или подавляют его. Гипофиз исполняет: он вырабатывает тропные гормоны (ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, СТГ, ПРЛ), которые действуют на периферические железы. Анатомически они соединены ножкой гипофиза (воронкой), функционально — портальными путями. Повреждение ножки может прервать гипоталамический контроль над гипофизом и вызвать гиперпролактинемию (из-за отсутствия дофаминергического торможения) и множественный дефицит гормонов.

Какие обследования проводят для оценки гипоталамуса?

Прямого «теста на гипоталамус» не существует. Оценка основывается на: (1) определении базального уровня гормонов (ТТГ, свободный Т4, кортизол в 8 часов утра, ЛГ, ФСГ, тестостерон/эстрадиол, ИФР-1, пролактин, осмолярность), (2) динамических стимуляционных пробах (проба с инсулиновой гипогликемией для СТГ и кортизола, проба с КРГ для оценки кортикотропной функции, проба с ТРГ для оценки тиреотропной функции), (3) МРТ головного мозга с исследованием области турецкого седла для визуализации анатомической области. Объективный осмотр включает оценку полей зрения (из-за сдавливающего воздействия на зрительный перекрёст).

Может ли стресс повредить гипоталамус?

Хронический стресс не «повреждает» гипоталамус в структурном смысле, но вызывает значимые функциональные изменения. Постоянно повышенный кортизол уменьшает объём гиппокампа (который оказывает отрицательную обратную связь на ось HPA), что приводит к прогрессирующей гиперактивации и снижению способности «выключать» реакцию на стресс. Последствия включают нарушения сна, увеличение массы тела из-за влияния на аппетит и обмен веществ, остеопороз, иммуносупрессию, сексуальную дисфункцию из-за подавления ГнРГ и усиление признаков и симптомов тревоги и бессонницы.

Какие опухоли поражают гипоталамус?

Первичные опухоли гипоталамуса редки. Краниофарингиома — доброкачественная опухоль, развивающаяся из эмбриональных эпителиальных остатков, — самая частая в гипоталамо-супраселлярной области в детском возрасте. Глиомы гипоталамуса (часто встречаются у детей с нейрофиброматозом 1-го типа) растут медленно. Герминомы могут возникать в области шишковидной железы или в супраселлярной области; их лечат лучевой терапией. Метастазы в гипоталамус редки, но возможны (рак лёгкого и молочной железы). Опухоли гипофиза, которые встречаются гораздо чаще, при достаточно больших размерах могут вторично распространяться на гипоталамус (макроаденомы с супраселлярным распространением). Саркоидоз и гистиоцитоз Х также могут инфильтрировать гипоталамус, имитируя опухоль.

Литература

Saper CB. The Hypothalamus. In: Kandel ER et al. Principles of Neural Science. 6th ed. 2021.

Melmed S et al. Williams Textbook of Endocrinology. 14th ed. 2020. Гл. 7-8.

Bao AM, Swaab DF. The human hypothalamus in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(1):29-42.

Müller HL et al. Hypothalamic syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2022;8:24.